Bacteria-Mediated Synergistic Cancer Therapy: Small Microbiome Has a Big Hope
Xinyu lou, ZhichaoChen, Zhonggui He, Mengchi Sun*, Jin Sun*
Nano-Micro Letters (2021)13: 37
https://doi.org/10.1007/s40820-020-00560-9
1. 详细介绍了细菌介导的生物治疗法的抗肿瘤机制。
2. 全面回顾了近5年来细菌介导的生物疗法与多种传统疗法的联合抗癌应用及其多种给药途径。
3. 讨论了细菌介导的联合抗癌疗法可能带来的机遇和挑战，展望了该领域的发展趋势和应用前景。
目前临床中使用的常规肿瘤治疗方法如化疗、放射疗法和免疫疗法，由于其非靶向性分布、有限的肿瘤渗透性等，限制了这些技术在临床中的应用。因此，亟需开发新型有效疗法应对已有的挑战。细菌介导的抗肿瘤疗法以其天然的肿瘤靶向能力和优良的免疫激活特性获得了广泛关注。近年来，研究人员将细菌介导的生物疗法与其他传统抗癌方法联合应用，在突破单一疗法的局限性，有效根除肿瘤中取得了重大进展。沈阳药科大学孙进课题组回顾了近5年细菌介导的联合疗法的最新研究进展，并对其存在的问题和可能的解决方案进行全面的分析与总结。该团队详细概述了细菌介导的联合疗法用于肿瘤治疗的机制，并概述了该疗法的临床应用情况。并且，回顾了将细菌介导的生物疗法与其他传统抗癌方法(联合应用，来突破单一疗法的局限性，有效根除肿瘤。这种联合肿瘤疗法具有多种优势，能激活机体抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤转移与复发，高效根除肿瘤。该综述指出，细菌介导的联合疗法在肿瘤治疗方面有着广泛的应用前景，但目前这种联合疗法在临床转化中仍有诸多瓶颈需要进一步克服。
I 细菌介导的生物疗法抗肿瘤机制
活细菌能够通过被动和主动两种机制特异地“靶向”实体肿瘤。细菌最初可能是通过被动的包埋在漏泄的肿瘤血管中进入肿瘤组织，然后由于细菌感染引起的肿瘤坏死因子-α (TNF-α)的强烈出血而在肿瘤内积聚。并且缺氧、富营养化、免疫抑制的肿瘤微环境有利于厌氧菌的生存，从而进一步有利于其肿瘤靶向性。此外，细菌靶向肿瘤与多种特异性的化学感受器和鞭毛，以及信号转导蛋白存在密切关联。
细菌由于在肿瘤部位定值，可通过竞争营养，消耗氧气，产生有细胞毒性代谢物质可发挥抗肿瘤作用。但是，研究发现细菌的治疗作用主要是由于其激活抗肿瘤免疫系统。例如，细菌疗法可诱导固有免疫细胞(包括DC、中性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)向细菌定植的肿瘤迁移，并通过增强多种炎症细胞因子的表达，从而导致抗肿瘤反应。此外，许多细菌成分，如脂多糖(LPS)、脂蛋白、鞭毛和病原体等，在免疫刺激反应中发挥关键作用。
近年来，关于基于细菌的生物治疗的研究数量迅速增加，许多公司现在正在尝试利用多种治疗方式治疗癌症。例如转基因肠道微生物组来靶向乳腺癌，注射细菌来治疗实体肿瘤，以及重新建立标准化的微生物组。
图1. 细菌靶向肿瘤。(a) 静脉注射ECN -琥珀酸酐-DOX (EcN-sa-DOX)、EcN-ca-DOX和游离DOX 3 h和3天后，4T1荷瘤小鼠的荧光图像。(b) 注射剂量百分比和(c) 1mg DOX/Kg剂量的EcN-sa-DOX、EcN-ca-DOX和游离DOX 3h、3和7天后，DOX在上述组织中的百分比剂量率。
II 细菌介导的多种联合抗癌疗法
单纯的细菌疗法在临床中具有肿瘤抑制率低，剂量依赖毒性等特点，并不能完全消融肿瘤、抑制转移。在现有条件下，细菌介导的生物治疗与其他传统治疗相(化疗，光热疗法，活性氧及活性氮疗法，免疫疗法，细菌介导的前药激活疗法)结合取得了显著的效果。有三个显著的优势，包括：(i)通过协同治疗提高抗肿瘤疗效；(ii)通过肿瘤靶向细菌产生的副作用更少；(iii)通过增强全身免疫反应来抗转移和抗复发。
例如，将化疗药与大肠杆菌偶联在一起，可赋予化疗药优异的肿瘤靶向性，同时化疗药的肿瘤消融作用可减小细菌的使用剂量从而实现高效低毒的抗癌效果。
图2. 用于癌症治疗的细菌微机器人递送和释放活性药物示意图。(i) 四嗪衍生物偶联在EcN表面；(ii) 通过生物正交反应接枝含DOX和α-生育酚琥珀酸酯(PMDOX/PMTOS)胶束聚合物；(iii) 细菌微机器人通过响应肿瘤微环境pH释放PMDOX/PMTOS共聚物；(iv) PMDOX和PMTOS自组装形成杂化胶束；(v) 胶束进入肿瘤细胞；(vi) 胶束释放DOX和α-生育酚琥珀酸酯。
细菌介导的联合抗癌疗法最常用的是静脉内注射或肿瘤内注射。同时，口服给药由于其便利性，相对安全性和可避免全身性炎症反应的能力而引起了人们的广泛关注。研究发现口服益生菌可以通过调节肠道菌群，从而达到治疗肿瘤的目的。
图3. 基于孢子的口服纳米颗粒及其经上皮转运机制示意图。化疗药物DOX和sorafenib (SOR)被用作癌症的协同治疗，它们共同负载在孢子中构建一个自主的NPs发生器(DOX/SOR/Spore-DA)。该发生器可以在GIT微环境中连续产生大量DOX/SOR/Spore-DA NPs。随后，NPs通过胆汁酸转运体介导的内吞途径被上皮细胞吸收，从而提高药物的生物利用度。
在应用细菌进行肿瘤治疗的过程中，需要慎重考虑细菌所带来的安全风险，及时的抗生素干预和选择无抗性基因的菌株可以有效控制细菌的毒性，保证治疗的生物安全性。此外，细菌的生产工艺较小分子抗肿瘤药物更为复杂。细菌无法通过过滤或高温灭菌，常规制剂的无菌检查也不适用于细菌制剂，这些因素会成为生产GMP等级产品的主要阻碍。严格按照无菌规程生产、纯化和获取细菌，并进行实时监控，是确保产品质量切实可行的办法。此外，也应进一步优化菌种保藏系统。
细菌以其独特的肿瘤靶向性和免疫激活能力为癌症治疗提供了一个有潜力的平台。从人们首次尝试使用细菌治疗肿瘤到今天，细菌介导的生物疗法已经取得了可喜的进步，但是人们仍有很长的路要走，很多的瓶颈要攻克。相信随着科研人员的努力，细菌疗法将会成为对抗癌症的最有力武器之一。
孙进
本文通讯作者
沈阳药科大学 教授
前体药物、纳米药物、药物转运体。
▍主要研究成果
入选“教育部新世纪优秀人才支持计划”，担任辽宁省“药用辅料与包材工程技术研究中心” 主任和沈阳市“生物药剂学”重点实验室负责人。主编《口服药物吸收与转运》和《药物转运体》, 主译《纳米粒给药系统》。主持国家和省级科研课题16项，其中包括5项国家自然科学基金。目前以通讯作者在Nature Communications, Science Advances, Advanced Science, Nano Lett, ACS Nano, Trends Pharmacol Sci, Small, Biomaterials, J Control Rel, Mol Pharm等发表多篇论文。
▍Email: sunjin@syphu.edu.cn
孙孟驰
本文通讯作者
沈阳药科大学 博士后
杂合微生物制剂对抗恶性肿瘤。
▍主要研究成果
以一作/共一作/通讯作者身份在Theranostics, Acta Pharmaceutica Sinica B, Nanoscale, International Journal of Pharmaceutics上发表多篇论文。
▍Email: smc_1990@aliyun.com
娄新宇
本文第一作者
沈阳药科大学 硕士研究生
Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、Springer Nature合作开放获取(open-access)出版的英文学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, commentary, perspective, letter, highlight, news, etc)，包括微纳米材料的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、吸波、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、SCOPUS、DOAJ、CNKI、CSCD、知网、万方、维普等数据库收录。2020 JCR影响因子：12.264。在物理、材料、纳米三个领域均居Q1区(前10%)。2020 CiteScore：12.9，材料学科领域排名第4 (4/120)。中科院期刊分区：材料科学1区TOP期刊。全文免费下载阅读(http://springer.com/40820)，欢迎关注和投稿。
E-mail：editor@nmletters.org
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