肿瘤化疗耐药性的"克星"：基因与小分子联动治疗新策略

Drug Nanorod‑Mediated Intracellular Delivery of microRNA‑101 for Self‑sensitization via Autophagy Inhibition

XiaofeiXin¹, Xiaoqing Du¹, QingqingXiao¹, Helena S. Azevedo², Wei He¹^,*, Lifang Yin¹^,*

Nano-Micro Lett.(2019)11:82

https://doi.org/10.1007/s40820-019-0310-0

研究背景

肿瘤耐药性是目前限制癌症化疗药物小分子疗效的一大难题，其主要机制包括代谢活化增加，药物靶标表达增多，药物靶标的改变使药物敏感性降低，外排转运蛋白表达增多，和药物失活等。

其中，自噬是通过用膜包裹待降解物的自噬体与溶酶体结合，进而引发自噬溶酶体内水解酶对内源性物质进行水解消化的过程，是维持细胞代谢与增殖的重要途径，从而使细胞在恶劣的环境中依然具备较高的生存能力，这与肿瘤细胞的耐药性和转移密切相关。

自噬是引发PTX在乳腺癌治疗中产生耐药性的重要因素，将两种或两种以上的药物联用是目前解决肿瘤耐药性最为有效的方法之一。但是，传统的自噬小分子抑制剂缺乏靶向性，较大的给药剂量同时会引发系统毒性；与之相比，基因药物miRNA-101能靶向作用于自噬通路中的STMN1、RAB5A和ATG4D基因，分别抑制自噬过程中囊泡的成核、伸长与微管动力学，进而促发肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高抗肿瘤药物的疗效。

本文亮点

1 通过“药物-递送-药物”(DDD)系统实现小分子药物紫杉醇(PTX)和基因药物miR-101的共递送，在体内外实现自噬抑制，进而克服肿瘤细胞耐药性，提高抗肿瘤药物疗效。

2 为化疗小分子药物诱导的自噬，引发肿瘤耐药性的问题，提供全新的治疗策略。

内容简介

自噬与肿瘤的发生与发展密切相关，肿瘤化疗过程中会诱导自噬的产生，进而引发肿瘤耐药性的形成和肿瘤细胞的转移。中国药科大学何伟副教授&尹莉芳教授等采用“药物-递送-药物”体系(DDD)递送化疗药物紫杉醇(PTX)和基因药物miR-101。

DDD的粒径为180 nm，总载药量为66%，能将miR-101高效地递送至肿瘤细胞，通过miR-101显著抑制肿瘤细胞内的自噬作用。

主要表现为微管结合蛋白LC3II的减少与自噬降解底物p62的蓄积，使其对化疗药物敏感，与单化疗药物治疗相比，凋亡率增加3倍，为克服肿瘤细胞耐药性提供了新的治疗策略。

图文导读

I DDD递送系统制备过程与治疗策略

本文的设计思路和治疗策略如图1所示。

图1 (1)DDD制备过程；(2-3)DDD通过静脉注射给药，以CD44受体介导的小窝蛋白摄取途径进入细胞；(4-6)DDD释放miR-101和PTX，miR-101抑制自噬，增强肿瘤细胞对化疗药物PTX的敏感性，提高抗肿瘤疗效。

II miR-101对自噬流的抑制

DDD系统能将miR-101高效递送至MCF-7细胞中，与传统的递送系统相比，转染效率提高了3倍；化疗药物PTX会诱发自噬的产生，但miR-101的递送显著抑制肿瘤细胞中自噬的发生，主要表现为微管结合蛋白LC3II的减少与自噬降解底物p62的蓄积。

图2 (a)转染后miR-101在MCF-7细胞中的表达水平；(b)各组制剂处理后，mRFP/EGFP-MCF-7细胞中自噬流的变化；(c)mRFP与EGFP比值；(d)LC3II mRNA表达水平；(e)p62 mRNA表达水平。

III 细胞凋亡率的验证

自噬与化疗药物产生的细胞毒性、肿瘤细胞的耐药性与转移密切相关。DDD系统能高效地将PTX与miR-101递送至细胞内，凋亡率高达77%，是单化疗药物治疗的2倍，说明miR-101对自噬的抑制能显著增强化疗药物的细胞毒性。

图3 体外凋亡率。

IV 体内基因递送、自噬抑制与抗肿瘤疗效

通过建立MCF-7裸鼠皮下肿瘤模型，考察DDD的体内抗肿瘤药效，如图4所示，DDD能将miR-101高效递送至肿瘤组织内，抑制自噬的产生，与小分子化疗药物PTX实现协同联合治疗，显著抑制肿瘤生长，抗肿瘤增殖率达到近100%，肿瘤凋亡率高达50%。

图4 (a)治疗终点离体肿瘤图；(b)肿瘤生长曲线；(c)肿瘤重量；(d)细胞增值率；(e)细胞凋亡率；(f)miR-101表达水平；(g)LC3IImRNA表达水平；(h)p62mRNA表达水平。

作者简介

尹莉芳教授

(本文通讯作者)

▍主要研究领域

纳米给药系统，药物新剂型与新技术，缓控释给药系统。

▍主要研究成果

主持企业项目五十余项，主持科技部重大专项、国家自然基金委、教育部、江苏省科技厅、江苏省教育厅、江苏省人才办项目十余项，在缓控释制剂、固体制剂方向产业化经验丰富，在制剂一致性评价工艺研究方面，与国内外数十家企业合作，主持一类创新药西达本胺片药学研究(2014年获得新药证书)，在美国进入2期临床，获得20余个新药证书或者临床批件，以第一发明人申请发明专利40余项，获得授权7项，专利权转让3项，发表SCI等学术论文60余篇。

Email: lifangyin_@163.com

何伟副教授

(本文通讯作者)

▍主要研究领域

大分子药物递送与心血管疾病治疗，药物新剂型与新技术。

▍主要研究成果

主持多项国家自然科学基金、科技部重大专项、省自然基金、教育部新教师基金等；以第一或通讯作者身份在ACS Nano, Advanced Science等杂志发表SCI论文50余篇。

Email: weihe@cpu.edu.cn

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报》编辑部

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