山东第一医科大学高华、李文龙等综述：多糖微针系统治疗眼部疾病的研究进展

研究背景

眼睛是一个复杂的器官，具有独特的药代动力学和药效学特征，与体循环分离。眼系统对药物输送具有强大的障碍，其特征是血液-视网膜屏障和角膜不渗透性等保护机制。这些障碍往往导致眼病的治疗效果不佳。传统的给药方法不能在不引起不良反应或损害患者依从性的情况下保持治疗水平。因此，开发一种温和、环保、安全的MN给药平台是解决这些问题的必要条件。多糖是眼睛的重要结构成分，在维持眼睛正常生理状态中起着至关重要的作用，其具有生物相容性、天然丰度和可改变的降解率，基于多糖的微针(PSMNs)已成为眼科药物输送的一种变革性解决方案。

Advances in Polysaccharide‑Based Microneedle Systems for the Treatment of Ocular Diseases

Qingdong Bao, Xiaoting Zhang, Zhankun Hao, Qinghua, Fan Wu, Kaiyuan Wang, Yang Li*, Wenlong Li*, Hua Gao*

Nano-Micro Letters (2024)16: 268

https://doi.org/10.1007/s40820-024-01477-3

本文亮点

1. 以多糖为基础的微针是一种新型的眼部药物输送工具，眼病的诊断和治疗研究正在快速发展。

2. 由来源于眼组织的多糖分子构建的微针装置具有显著提高临床治疗效率和提高患者对治疗方案依从性的潜力。

3. 在丰富的临床经验的指导下，第一次对自然大分子与眼科相结合的科领域的前沿科学发现进行整理。

内容简介

基于多糖的微针(PSMNs)已成为眼科药物输送的一种变革性解决方案。山东第一医科大学高华、李文龙等人批判性地研究了多糖化学和微针技术之间的协同作用，以增强眼部给药，还对PSMNs进行了全面的分析，总结了PSMNs的设计原则、制造过程和制造过程中面临的包括提高患者的舒适度和依从性的挑战。同时描述了各种PSMNs在研究和临床场景中的最新进展和性能，并回顾了目前与PSMNs临床和商业进展相关的监管框架和市场壁垒。

图文导读

I 多糖:眼结构的关键调节因子

多糖是由糖苷键连接的单糖单元组成的重要生物聚合物。碳水化合物在各种生物过程中起着关键作用结构功能。多糖对于维持眼睛的结构和功能完整性至关重要，特别是通过它们在细胞外基质组成、确保角膜透明度和调节眼内压中的作用(图1)。眼睛是一个复杂而精细的感觉器官，在解剖学上分为前节和后节。眼睛错综复杂的解剖结构是在多种多糖分子的参与下复杂编织而成的，这些多糖分子在眼组织的结构完整性和功能方面起着至关重要的作用。

图1. 眼多糖的结构和功能作用及其关键影响

II PSMNs中的多糖

多糖是由糖苷键连接的单糖单元组成的重要生物聚合物，多糖对于维持眼睛的结构和功能完整性至关重要，特别是它们在细胞外基质组成、确保角膜透明度和调节眼内压中的作用。多糖的异质性为优化PSMNs的性能提供了广泛的分子基础。它们的高生物相容性使它们成为创造用于治疗和诊断应用的天然PSMNs基质的主要候选者。从自然储备中可以经济地获得多糖，包括藻类(海藻酸盐)、植物(淀粉、纤维素和果胶)、动物(壳聚糖、透明质酸和软骨素)和微生物(葡聚糖、黄原胶、普鲁兰)，它们的物理、化学和生物特性有助于进行多种修饰，从而增强PSMNs的疗效和安全性。含有HA、CS、纤维素、海藻糖、葡聚糖和草药多糖的PSMNs具有巨大的应用潜力。这些多糖以其纯形式、作为混合物的一部分，或在复合材料中使用，其独特性质深刻地影响药物释放动力学。

III 微针在诊断和治疗中的应用进展

自20世纪90年代问世以来，MN技术经历了实质性的进步，特别是革命性的眼科手术(图2)。生物学、材料科学和有机化学等领域的进步共同克服了MN尺寸和形状的最初限制，从而推动了这些进步。因此，一系列具有独特结构和给药机制的MN系统被开发出来。本综述旨在对这些MN构型进行分类，并根据其给药机制和结构属性(DMNs、肿胀微针(CMNs)、固体剂量MN (sdmn)、空心MN和集成MN)对其进行系统组织，以全面了解其演变和当前应用。

图2. 微针在眼科诊断和治疗中的应用进展

IV PSMNs的制备技术

PSMNs技术的异质性和可定制性使其在眼部给药系统中具有广阔的应用前景。推进这项创新技术的关键是掌握其制造工艺。该综述总结了主要的MN制造技术，描述了各种方法的独特属性及其对MN功能属性的影响(图3)。还系统地对MNs进行了分类，以阐明这一新兴领域的最新进展和潜在应用。通过深入研究细微的制备方法和MN类型的分类：微成形，雾化喷涂，静电纺丝，静电纺丝结合DAB， DAB，绘图光刻，离心光刻(CL)和3D打印。这篇综述文章旨在为未来的临床研究和MN技术的实际部署提供宝贵的见解和指导。

图3. PSMNs的制造技术(A)微成形(B)雾化喷涂(C)静电纺丝(D)静电纺丝结合按需吹风(E) DAB (F)拉丝光刻(上)

3D打印技术是一种很有前途的制造PSMNs的新方法(图4)。该技术能够以高精度和复杂的设计快速和可重复地生产MN，同时还允许根据特定形状和尺寸定制针阵列，预示着MN制造的新时代。随着3D打印技术的不断进步，出现了一系列打印方法，包括基于材料挤压的熔融沉积建模(FDM)、IJ打印和基于光聚合的技术，如SLA、数字光处理(DLP)、TPP和连续液体界面生产(CLIP)。

图4. 制备微针的3D打印工艺图、原理和形貌(A)微针熔融沉积建模(FDM)流程图(B)喷墨(IJ)印刷设备和针尖形态(C)立体光刻(SLA)印刷设备(左)(D)连续液界面生产原理(CLIP)(E)数字光处理(DLP)印刷原理及微针阵列(F)双光子聚合(TPP)打印原理(G)打印工艺与微针阵列。

V 多糖介导的眼部给药机制

多糖介导的眼部给药机制通过多种途径发挥作用，其中包括：(1)利用多糖的黏性和生物黏附特性延长药物在眼内环境中的停留时间;(2)形成纳米载体，提高给药效率;(3)制造药物缓释凝胶;(4)利用多糖的黏附特性，延长药物局部作用时间;(5)作为防止药物降解的保护剂;(6)对多糖进行化学修饰以获得特定的物理化学性质，从而改善药物传递;(7)利用多糖的热敏性和ph响应性调节药物释放;(8)与细胞穿透肽(CPPs)结合，增强药物穿透细胞膜的能力;(9)与脂质体、纳米乳等其他给药系统整合，提高药物稳定性和给药效率。这些机制的综合应用为提高眼科药物的生物利用度和治疗效果提供了有效的策略。通过利用多糖的独特属性，研究人员可以开发复杂的眼部药物输送系统，解决当前的挑战，并为更有效的治疗铺平道路。

VI PSMNs的监管和商业化

随着研究的深入和技术的进步，PSMNs可能会提供更安全、更有效的治疗选择，以改善患者的生活质量。监管机构、研究人员和市场股东必须共同努力，确保监管、评估和商业化框架支持这种创新技术的开发和应用。通过跨学科合作、持续的研究和政策支持，使PSMNs可以充分发挥其在医学领域的潜力。

VII 总结展望

PSMNs处于眼科药物治疗变革的前沿。通过将药物输送技术与眼睛的复杂需求结合起来，PSMNs为未来铺平了道路，在未来，视力障碍和失明不再是疾病进展的必然结果，而是可以通过精确和患者优先的方法有效管理的条件。PSMNs的持续发展将取决于创新研究、以患者为中心的设计和有利于快速而安全发展的监管环境的融合。在未来，通过显微针头的接触，眼部疾病的负担将大大减轻。

作者简介

李文龙
本文通讯作者

山东第一医科大学副教授

▍主要研究领域
关注于医工交叉领域、未来眼科材料领域、扩张性眼病的干预与治疗领域研究。

▍个人简介

材料学博士，现任职山东第一医科大学副教授，具备生物化学、高分子化学、生物医用材料学的多学科教育背景。在 Adv. Funct. Mater., Nano Micro Lett., Adv. Sci., Chinese Chem. Lett.等国内外著名学术刊物上共发表 SCI 收录论文 15 篇，累计影响因子 100+(近五年第一/通讯作者)，引用 300 余次，H因子 9。

▍Email：wlli@sdfmu.edu.cn

高华
本文通讯作者

山东第一医科大学教授

▍主要研究领域
临床方面主要从事角膜、眼表疾病诊治和屈光手术治疗。每年完成各类手术3000余例。在各类角膜和眼表手术，如飞秒激光精准角膜移植、暴露后弹力层的深板层角膜移植、近视屈光手术治疗等方面具有丰富的临床诊治和手术经验。

▍个人简介

主任医师、二级教授、博导。教育部长江学者特聘教授、中华医学会眼科分会角膜学组委员，山一大附属眼科研究所所长、眼科学院书记、附属眼科医院副院长。主持国家自然科学基金6项；发表学术论文100余篇，其中SCI论文50余篇，代表著作发表在Cell Discovery、American Journal of Transplantation和Advanced Science等杂志。获国家科技进步二等奖2项(第5、10位)；获山东省科技进步(发明)一等奖2项(第2、3位)。2018年获中华眼科学会奖和“中国优秀眼科医师”称号。

▍Email：hgao@sdfmu.edu.cn

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

关于我们

Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、在Springer Nature开放获取(open-access)出版的学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, perspective, highlight, etc)，包括微纳米材料与结构的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、电磁波吸收与屏蔽、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、PubMed、SCOPUS等数据库收录，2023 IF=31.6，学科排名Q1区前3%，中国科学院期刊分区1区期刊。多次荣获“中国最具国际影响力学术期刊”、“中国高校杰出科技期刊”、“上海市精品科技期刊”等荣誉，2021年荣获“中国出版政府奖期刊奖提名奖”。欢迎关注和投稿。

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