肿瘤免疫治疗：Bi2Se3@AIPH纳米结构NIR光热+光动力联合方案

Single NIR Laser-activated Multifunctional Nanoparticles for Cascaded Photothermal and Oxygen-independent Photodynamic Therapy

Xiaomin Li, Yang Liu, FeiFu, Mingbo Cheng, Yutong Liu, Licheng Yu, Wei Wang, Yeda Wan and Zhi Yuan*

Nano-Micro Lett. (2019) 11: 68

https://doi.org/10.1007/s40820-019-0298-5

▍本文亮点 ▍

1 制备的Bi2Se3@AIPH纳米粒子在单一近红外光（808nm）照下成功实现了光热/光动力联合治疗。

2 近红外光激发产生的过高热不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能促使自由基引发剂释放并产生自由基，同时引发免疫反应，实现免疫治疗。

3 自由基的产生不依赖于氧气，因此，Bi2Se3@AIPH能够有效治疗乏氧肿瘤，同时自由基的存在还能增强免疫治疗效果。

▍内容简介 ▍

南开大学袁直教授团队报道了一种简便制备的多功能纳米粒子—Bi2Se3@AIPH，该纳米粒子在单一的808 nm激光照射下，能够以级联的方式实现光热治疗和不依赖于氧的光动力治疗以及免疫治疗。李晓敏博士为本论文的第一作者。

该工作通过一步法，将自由基引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐 (AIPH)和相转变材料月桂酸封装于中空硒化铋纳米粒子 (Bi2Se3NPs)内部，获得具有高光热转换能力的Bi2Se3@AIPH纳米粒子。

荷瘤小鼠尾静脉注射该纳米粒子后，808nm近红外光照射肿瘤区域，激发产生过高热，该过高热一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面加速AIPH的释放并激发产生毒性自由基，进一步杀伤肿瘤细胞。并且，通过测定免疫治疗标志物肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和γ-干扰素 (IFN-γ)水平，发现联合光疗能够引发免疫反应，进一步消除肿瘤细胞。

肿瘤抑制实验结果显示，治疗后肿瘤生长得到了很好的抑制，甚至有的肿瘤完全消失，肿瘤生长抑制率高达99.6%，证明了该材料具有非常好的治疗效果和应用价值。并且，该纳米粒子的X射线衰减系数高达37.77 HU·mL/mg，是临床用碘海醇造影剂的2.65倍，显著提高了CT成像能力，能够更清晰地判断肿瘤区域。

/ 研究背景 /

光疗，由于其高时空精度和非侵入性等特点，在生物医用领域具有很大的应用前景。然而，据报道，单一光疗（光热治疗或者光动力治疗）的效果往往有限，因此，开发以光疗为基础的联合治疗成为研究者们研究的重点，尤其是充分利用光疗优势的联合光疗（光热和光动力治疗联合）。然而，研究发现联合光疗策略目前仍然有两个问题亟待解决。一方面，光动力和光热治疗所需光源波长不一致，给治疗带来不便，增加治疗费用。另一方面，传统光动力治疗严重依赖治疗区域的氧气浓度，然而大多数肿瘤处于乏氧状态，因此其治疗效果也会大打折扣。

▍图文导读 ▍

▍Bi2Se3@AIPH纳米粒子的表征及性能测试

Bi2Se3@AIPH纳米粒子的形貌如图1a。通过对其光热转换性能和自由基产生能力的测定，发现该纳米粒子光热转换效率高达31.8%，且光热稳定性良好。并且，在近红外光照射下，材料升温高于月桂酸熔点时月桂酸融化，促使AIPH释放，加速自由基产生。

图1 Bi2Se3@AIPH纳米粒子的(a) 透射电镜图, (b) 示差扫描量热曲线, (c) 近红外光照射下热成像图及(d) 对应的温度变化曲线, (e) AIPH热响应释放曲线, (f)自由基热裂解产生情况。

▍细胞水平光热性能及自由基产生能力评价

通过热成像和活性氧检测实验，在细胞水平验证了过高热能促使产生毒性自由基进而消耗细胞内还原性物质谷胱甘肽 (GSH)。

图2 (a) 细胞热成像图, (b)自由基及活性含氧衍生物产生情况, (c) 对应的定量数据, (d) GSH消耗情况。

▍生物安全性及细胞杀伤能力评价

多浓度纳米粒子溶血实验证明了该材料具有良好的生物安全性。并且通过MTT和凋亡实验，证明了该材料通过光照激活，无论在有氧还是无氧的条件下都具有很好的细胞杀伤能力，细胞存活率均不超过10% (有氧条件:8.5%；无氧条件:8.0%)。

图3 (a) 溶血实验, (b) 细胞膜破损标志物水平, (c) 细胞毒性, (d) 凋亡图。▍CT成像能力评价

体外CT成像实验结果显示，Bi2Se3@AIPH纳米材料的CT成像能力是临床用碘海醇的2.65倍。体内实验结果也证明了相比临床用造影剂，该纳米材料能显著提高肿瘤区域的CT成像质量，见图4c。

图4 Bi2Se3@AIPH纳米粒子(a) 体外CT成像图及 (b) 对应的HU值, (c)小鼠三维重建CT照片, 插图为小鼠横截面图。临床用碘海醇为对照。

▍肿瘤抑制效果评价及免疫指标测试

通过荷瘤鼠尾静脉注射该纳米粒子后，纳米药物通过EPR效应富集在肿瘤区域，通过单一的808nm激光局部照射肿瘤区域，可实现光热及不依赖于氧气的光动力协同治疗，并且，通过测定血清中免疫相关的细胞因子水平，发现小鼠血清中TNF-α和 IFN-γ均大幅提升，并在治疗期内保持相对高的含量，证明协同光疗后引发了免疫响应，进一步增强了治疗效果。经计算，肿瘤生长抑制率高达99.6%，甚至部分小鼠肿瘤完全消失，且未对正常组织产生伤害。

图4 相对肿瘤体积变化曲线, (b) 治疗14天后离体肿瘤照片, (c, d) 治疗期间血清中细胞因子水平变化: (c) TNF-α; (d)IFN-γ。

作者简介

袁直

南开大学教授，博士生导师

▍主要研究领域

长期从事智能靶向药物传递系统、高选择性吸附分离功能高分子材料等研究。主持国家自然科学基金重点基金等多个项目。

▍主要研究成果

迄今，已在NanoLett, Nano Res, J Control Release,Biomaterials, ACS Appl. Mater. Interfaces, Nanoscale等国际权威期刊上发表SCI论文160余篇。

E-mail: zhiy@nankai.edu.cn

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