研究背景

体液里的铵离子浓度是医疗保健里很重要的一个生物标志物，比如能反映肝脏疾病的情况。不同体液中的铵离子浓度差别很大，所以亟需兼容植入式和无创的连续实时监测方法。对于无创可穿戴设备来说，材料要优先考虑舒适性和柔性，这样才不会伤害皮肤；而植入式设备则需要考虑炎症、组织损伤等副作用。另外，基于电位离子选择电极(ISE)的铵离子生物传感器容易受到钾离子的干扰。为此，本工作开发了在超宽范围内高灵敏度的铵离子传感系统，并通过传感器阵列内的交叉校准提高检测准确度。

Ammonium Sensing Patch with Ultrawide Linear Range and Eliminated Interference for Universal Body Fluids AnalysisMingli Huang, Xiaohao Ma, Zongze Wu, Jirong Li, Yuqing Shi, Teng Yang, Jiarun Xu, Shuhan Wang, Kongpeng Lv & Yuanjing Lin*

Nano-Micro Letters (2025)17: 92

https://doi.org/10.1007/s40820-024-01602-2

本文亮点

1. 柔性传感器具有58.7 mV/ decade的高灵敏度和1 μM -100 mM的超宽检测范围。

2. 传感器电极具有良好的生物相容性和可忽略的细胞毒性，可用于连续和长期体内外铵离子监测。

3. 集成的生物传感贴片测量各种体液中的铵离子的平均检测误差为13%。交叉校准后，检测精度提高18%以上。

内容简介

体液中铵的水平是医疗保健的重要生物标志物之一，在不同体液中铵离子浓度差异很大的情况下，迫切需要体内外的连续实时铵离子监测。此外，基于ISE的生物传感器的传感可靠性会受到钾离子以及氨基酸的显著干扰。为了应对这些挑战，南方科技大学林苑菁等人开发了一种柔性且具有生物相容性的无线铵离子传感贴片，该贴片具有超宽的线性范围，可用于包括血液、眼泪、唾液、汗液和尿液在内的各种体液。制备的生物传感器在1 μM -100 mM范围内具有58.7 mV/decade的可靠灵敏度，并且由于传感器阵列内的交叉校准，传感器在钾离子干扰下的选择系数仅为0.11。通过传感器表面的细胞生长率(>80%)、溶血率(<5%)、可忽略的细胞炎症反应和植入传感器小鼠的体重变化，验证了传感器的生物相容性。这种具有超宽线性范围和理想选择性的传感器贴片为多方法广泛体液检测开辟了新的道路。

图文导读

I 铵离子传感贴片的设计与制作

集成的无线生物传感贴片能够检测多种体液中的铵离子和钾离子。通过优化活性物质载量和传感层结构，该传感器实现了广泛的铵离子检测范围，适用于眼泪、唾液、汗液和尿液等体外分析(图1a)。同时，它能消除钾离子干扰，实现低浓度铵离子的血液分析(图1b)。柔性传感器阵列与印刷电路板集成，并通过蓝牙模块实现实时信号处理和无线传输，支持移动可视化(图1c)。电路设计原理见图1d。

图1. 集成的无线生物传感贴片的示意图：(a)用于无线和体外体液分析的铵传感贴片的示意图；(b)体内血氨检测示意图；(c)柔性无线生物传感贴片电路照片；(d)系统设计的逻辑流程包括传感、信号处理、单片机控制、供电和无线显示。

II 铵离子和钾离子的相互干扰研究

基于铵离子载体(非肌动蛋白)的全固态铵离子传感器对钾离子也有一定的选择性。与体液中其他大多数干扰的离子不同，钾离子的离子半径(1.38 Å)与铵离子(1.43 Å)非常相似。因此，它们与非肌动蛋白的球形结构具有相当的结合亲和力(图2a和2b)。与非肌动蛋白相比，钾离子载体(缬氨霉素)是高选择性钾离子传感的理想载体，不存在对铵离子的高选择性问题(图2 c)。据此，在聚四氟乙烯(PTFE)基板上设计并优化了具有同一参比电极的双电极结构的铵离子和钾离子传感器(图2d)。图2e显示了铵离子传感器在10 μM和100 mM范围内对铵离子和钾离子的电压响应。导出校准曲线，计算选择性系数，如图2f所示。选择系数为0.15，表明在相同浓度下，钾离子对开路电压的响应是铵离子浓度的0.15倍。为了验证本方法的解码精度，将浓度分别为0.1至100 mM的五种钾离子人工干扰液应用于铵离子电极上(图2g)。可以看出，由于钾离子的干扰，铵离子传感器的响应电压结果会随钾离子浓度的增大而增大。图2h为解码后铵离子的浓度响应，其灵敏度(斜率)为55.95 mV/decade，接近能斯特理论方程斜率59.2 mV/decade，从而验证了交叉校准方法的可靠性。

图2. 铵离子和钾离子的干扰研究及其浓度解码方法：(a)非肌动蛋白的三维化学结构；(b)非肌动蛋白分别与钾离子和铵离子结合；(c)缬氨霉素的三维化学结构；(d)基于同一参比电极的双电极离子选择型传感器的结构设计；(e)铵离子传感器对不同浓度铵离子和钾离子的电压响应；(f)&(g)铵离子传感器在不同钾离子浓度干扰溶液中的电压响应；(h)解码后的铵离子传感器的灵敏度，平均为55.95 mV/ decade。

III 铵离子和钾离子传感器的性能表征

为了实现广泛体液分析、高灵敏度和超宽检测范围，对电化学传感器阵列进行了系统优化。制备的铵离子传感器具有58.7 mV/decade的灵敏度，检测范围为10 μM到100 mM，检出限为1 μM(图3a, 3b)。图3c显示，常见干扰物(如NaCl、Ca₂Cl、MgCl₂和葡萄糖)对铵离子检测影响有限。此外，铵离子传感器在多次弯曲后仍保持一致输出，表现出良好的机械稳定性(图3d)。图3e展示了8个传感器的良好重复性，相对标准偏差仅为11%。

图3. 铵离子和钾离子传感器的性能表征：(a)铵离子传感器的超宽检测范围(10 μM -100 mM)；(b)铵离子传感器的检测限：1 μM；(c)铵离子传感器的选择性；(d)铵离子传感器的柔性表征；(e)铵离子传感器的可重复性。

IV 生物传感器的生物相容性评估

如图4a所示，传感器各层的溶血率均低于2%，符合血液相容性要求(通常5%以内为合格)。体外细胞毒性测试显示，传感器各层样品的细胞存活率与空白对照组相似，几乎未观察到死细胞(图4b)。图4c展示了植入电极后15天内小鼠体重的变化，结果显示植入传感器的小鼠与对照组小鼠的体重增加趋势一致且稳定。此外，为了评估体内细胞毒性，对植入传感器后的肌肉周围纤维包膜进行了组织染色(图4d)，结果表明传感器不会引发炎症反应，也不会影响日常生理活动。

图4. 离子选择型生物传感器的生物相容性评估：(a)传感器不同结构层的血液相容性；(b)体外细胞毒性评估；(c)皮下植入后小鼠体重的变化；(c)体内细胞毒性评估。

V 生物传感贴片在广泛体液中的铵离子分析

图5a展示了泪液、唾液、汗液和尿液中铵离子的体外检测结果。商用血氨试剂盒和等离子质谱仪(ICP-MS)验证了传感精度，相对标准误差(RSD)为22.6%(图5b)。为了验证体内血氨传感器的精度，建立了小鼠肝硬化模型，并从对照组和实验组各采集了一份血清样本(图5c)。柔性微型传感器阵列可植入小鼠股动脉内(图5d和图5e)。为确保可靠检测体内血铵水平，校准了氨基酸干扰和钾离子对铵离子传感器的竞争效应(图5h)。实时传感数据显示，钾离子浓度约为3.2 mM，铵离子浓度在40-70 μM之间，均在健康小鼠的合理范围内(图5j)。标准方法评估显示，铵离子传感器的平均RSD为17.39%(图5k)。患有肝病的小鼠血钾浓度与正常小鼠相当，但其血铵水平显著升高至144 μM，约为健康小鼠的两倍，证明了传感器贴片的准确性。

图5. 生物传感贴片在广泛体液中的铵离子分析：(a)体外收集眼泪、唾液、汗液和尿液的照片；(b)与标准验证(ICP-MS)比较的铵离子和钾离子体外浓度；(c)传感贴片部分植入小鼠腹部的照片；(d&e)传感器阵列植入小鼠血管的照片；(f)铵离子传感器对氨基酸干扰的响应；(g)钾离子传感器对氨基酸干扰的响应。(h)通过解码方法计算铵离子选择性系数；(i&j)健康小鼠体内钾离子和铵离子浓度的实时跟踪；(j)铵离子传感器对氨基酸干扰的响应；(k)与标准验证比较的铵离子和钾离子体内浓度。

VI 总结

开发了一种柔性铵离子传感贴片，可兼容不同体液的铵离子无线监测，满足了临床对可靠便捷的离子监测需求。该传感器具有1 μM到100 mM的超宽线性范围，对多种体液(如眼泪、唾液、汗液、尿液和血液)表现出58.7 mV/decade的高灵敏度。与标准工具相比，测定结果的RSD小于22.6%，准确度提高超过18%。体外和体内实验表明，该传感器具有良好的生物相容性，适用于可穿戴、便携式和可植入场景应用。

作者简介

林苑菁

本文通讯作者

南方科技大学 助理教授

▍主要研究领域

研究立足于数字健康需求，致力于将材料制备、器件优化、大数据智能分析与移动式健康医疗监测应用结合，利用纳米材料及柔性制备技术实现微纳传感器、能源存储器件及可穿戴智能集成系统等。

▍个人简介

南方科技大学深港微电子学院助理教授。柔性微纳器件实验室PI，博士生导师。迄今于Nature, Nature Nanotechnology, Nature Communications, Science Advances等发表学术论文50余篇。目前担任Biosensors, Journal of Micromechanics and Microengineering编委，FlexMat, Journal of Semiconductors青年编委。

▍Email：linyj2020@sustech.edu.cn

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、在Springer Nature开放获取(open-access)出版的学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, perspective, highlight, etc)，包括微纳米材料与结构的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、电磁波吸收与屏蔽、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、PubMed、SCOPUS等数据库收录，2023 JCR IF=31.6，学科排名Q1区前3%，中国科学院期刊分区1区期刊。多次荣获“中国最具国际影响力学术期刊”、“中国高校杰出科技期刊”、“上海市精品科技期刊”等荣誉，2021年荣获“中国出版政府奖期刊奖提名奖”。欢迎关注和投稿。

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